Un 22 de noviembre de 1963 a la edad de 46 años es asesinado por un francotirador el presidente estadounidense John Fitzgerald Kennedy.
Fue cuando viajaba por la ciudad de Dallas (Texas, EEUU) en un automóvil descapotable junto a su esposa, Jacquelin Bouvier, y una comitiva oficial. Por el magnicidio fue acusado Lee Harvey Oswald, asesinado por el mafioso Jack Ruby en la puerta de la comisaría donde estaba detenido. La autoría del magnicidio y sus cómplices sigue siendo polémica.